MHC-I und MHC-II Peptide

Einige Beispiele der von Genaxxon angebotenen Peptide sind: LCMV GP (33-41) (KAVYNFATM), LCMV GP70 (70-77) (GVYQFKSV), Myelopeptide-1 (FLGFPT), NY-ESO-1 (158-180) (LLMWITQCFLPVFLAQPPSGQRR), Melan-A/MART-1 (26-35) (EAAGIGILTV), Mage-3 (FLWGPRALV), Influenza A NP (366-374) (ASNENMETM), (Met 210) Melanoctye Protein PMEL 17 (209-217) (human) (IMDQVPFSV), SMD1 (83-119) (VEPKVKSKKREAVAGRGRGRGRGRGRGRGRGRGGPRR), CLIP (85-99) (KPVSQMRMATPLLMR) oder PADRE Peptide (AKFVAAWTLKAAA).

MHC-Moleküle (MHC von Haupthistokompatibilitätskomplex (engl. major histocompatibility complex)) sind Proteine, die Proteinbruchstücke (Peptide) auf die Zelloberfläche transportieren und dort dem Immunsystem präsentieren. Dadurch erhält das Immunsystem die Möglichkeit, Infektionen zu erkennen und kann z.B. mit der Abtötung einer infizierten Zelle durch zytotoxische T-Lymphozyten oder mit der Aktivierung von B-Zellen durch T-Helfer-Lymphozyten reagieren. MHC-Proteine sind in den Membranen tierischer Zellen gebundene Glycoproteine. In Abhängigkeit von der Spezies existieren auch andere Bezeichnungen, wie HLA (Human Leucocyte Antigen) für den MHC-Komplex beim Menschen.

Man unterscheidet zwei Klassen von MHC-Proteinen, die sich strukturell und funktionell unterscheiden. Während die MHC-Klasse-I Komplexe auf den meisten Körperzellen eines Säugetiers lokalisiert sind, kommen die MHC-Klasse-II Komplexe nur auf wenigen Zelltypen vor, wie auf B-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen oder auf dem Thymusepithel.

MHC-I

Ein MHC-I-Molekül besteht aus einer schweren α-Kette (MW 44kDa) mit drei Immunoglobulin-Domän-ähnlichen Abschnitten (α1, α₂ und α₃) und einer Transmembranregion sowie einer nicht kovalent gebundenen leichten β-Kette, die auch β₂-Mikroglobulin genannt wird. Die beiden membranfernen Domänen (α₁ und α₂) bilden eine hochvariable Region, die ähnlich wie bei Antikörpern viele Millionen verschiedener Peptide binden und dann diese Peptide dem Immunsystem präsentieren können.

Die Aufgabe eines MHC-Klasse-I Komplexes besteht darin, aus dem intrazellulären Peptidpool eine Auswahl zu binden und an die Zelloberfläche zu transportieren. Dabei erfolgt die Peptidbeladung nach der Neusynthese im ER, wobei das Peptid zum integralen Bestandteil des fertiggestellten MHC-Klasse-I Komplexes wird. Welche Peptide ausgewählt werden, hängt von der Spezifität der variablen Domäne (α₁ und α₂) ab. Die Details des zugrunde liegenden Mechanismus sind noch nicht vollständig aufgeklärt. So wird z.B. ein cytosolisches Protein beim Proteinabbau durch ein Proteasom in Peptide gespalten und durch Peptidtransporter TAP (von engl. transporter associated with antigen processing) in das ER transportiert. Der Weg der Peptide vom Proteasom zu TAP ist noch nicht bekannt. Möglicherweise sind daran molekulare Chaperones wie Hsp70 beteiligt.

In einer normalen Zelle sind etwa 10⁵-10⁶ MHC-Klasse I Komplexe enthalten, die ca. 10⁴ verschiedene Peptide mit individueller Kopienzahl zwischen 1 und mehr als 10.000 präsentieren. Das Immunsystem ist gegen diese 10⁴ Selbstpeptide tolerant. Kommen jedoch z.B. durch eine Infektion neuartige Peptide hinzu, so werden sie von den für MHC-Klasse-I Komplex zuständigen T-Zellpopulationen der CD8⁺-Zellen als fremd erkannt. Neben der Bekämpfung virusinfizierter und maligner Zellen haben T-Zellen, die Peptide auf MHC-Klasse-I Komplexen erkennen, auch Bedeutung für die Entfernung von mit Parasiten oder mit bestimmten Bakterien infizierten Zellen.

MHC-II

MHC-Klasse-II-Komplexe bestehen aus zwei nahezu gleich großen Proteinen, einer α-Untereinheit und einer nicht kovalent gebundenen β-Untereinheit. Jede Proteinuntereinheit besitzt zwei extrazelluläre Domänen, ein Transmembransegment und einen sehr kurzen cytosolischen Schwanz. Bei den MHC-Klasse-II-Komplexen wird ebenfalls eine hochvariable Peptidbindungsregion von membranfernen Domänen (α₁ und β₁) gebildet. Im Gegensatz zum MHC-Klasse-I-Komplex sind hier beide Untereinheiten in der Zellmembran verankert. Im Gegensatz zum MHC-Klasse-I-Komplex präsentiert der MHC-Klasse-II-Komplex extrazelluläre Proteine, die z. B. durch rezeptorvermittelte Endozytose, unspezifische Makropinozytose oder Phagozytose in das Zellinnere gelangt sind.

Wie viele andere Oberflächenproteine bewegen sich die MHC-Klasse-II-Komplexe zunächst in das endoplasmatische Retikulum. Damit sie hier nicht an eines der vielen Proteine binden, die sich im endoplasmatischen Retikulum befinden, sind die MHC-Klasse-II-Komplexe mit einem Protein namens Invariante Kette assoziiert. Ein Teil der „Invarianten Kette“ bindet an die hochvariable Region der MHC-II-Klasse-Komplexe und verhindert so die Bindung anderer Proteine/Peptide.

Über mehrere Teilschritte gelangt der MHC-Klasse-II-Komplex in ein Endosom. Dort wird durch saure Proteasen die "Invariante Kette" gespalten und die dadurch frei gemachte Bindungsstelle durch weitere Schritte mit einem exogenen Peptid belegt.

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